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Weltweit besteht seitens der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie ein großer Bedarf an neuen Leitstrukturen und Wirkstoffen. Diese lassen sich in zweifacher Hinsicht definieren: in industrieller Sicht sind es vermarktbare Substanzen mit pharmazeutisch oder agrochemisch nutzbarem Profil. Unter biologischer Sicht sind Wirkstoffe Substanzen, die in natürlichen Systemen eine Wirkung zeigen, z.B. als Abwehrmittel oder Signalsubstanz. Konventionelle Substanzbibliotheken, die bisher die Grundlage für die Testsysteme zur Auffindung von Wirkstoffen bildeten, verfügen nur über eine begrenzte Anzahl grundsätzlich unterschiedlicher Strukturtypen (heterologe Strukturen).

Ein sinnvoller Ansatz zur Gewinnung möglichst vieler heterologer Strukturelemente besteht in der Nutzung natürlicher Quellen. Dabei gewinnt der marine Lebensraum aufgrund besonderer Bedingungen zunehmend an Bedeutung für die Gewinnung neuartiger Strukturen und Wirkstoffe. Dieses Habitat ist sowohl ungewöhnlich als auch größtenteils unerforscht, hat aber hochspezielle Wirkstoffe hervorgebracht, da andere Methoden als die der chemischen Kommunikation nur beschränkt möglich sind.

Heute kennen wir erst sehr wenige dieser marinen Wirkstoffe oder versteht die zugrundeliegenden Prozesse (Siehe Box 1). Von den zur Zeit bekannten 110.000 Naturstoffen stammen nur ca. 7.000 aus marinen Quellen. Darunter finden sich aber so interessante Wirkstoffe wie z.B. die seit langem auf dem Markt etablierten Cephalosporine. Die heute gebräuchlichen Medikamente mit antiviraler oder gar anti-HIV Aktivität (ara-A, Vidarabin(; ara-C, Alexan() beruhen auf Arabino-Nucleosiden, welche Bergmann 1950 aus dem karibischen Schwamm Cryptotethya crypta isolierte. In unserem Labor (Thetis) konnte kürzlich aus einem marinen Invertebraten eine bemerkenswerte niedermolekulare Substanz isoliert werden, deren Grundstruktur zum ersten mal in der Natur aufgefunden wurde.

Die industrielle Wirkstoffentwicklung ist immer noch sehr kostenintensiv, langwierig und vor allem nur im Zusammenwirken vieler naturwissenschaftlicher Einzel-Disziplinen möglich (Siehe Box 2). Die Industrie veranschlagt heute für die Entwicklung eines Wirkstoffes einen Zeitraum von ca. 10 Jahren bis zur Vermarktung und Kosten in Höhe von bis zu 900 Mio. DM. In diesem Zeitraum arbeiten Wissenschaftler mit sehr unterschiedlichen Ausbildungen und aus vielen verschiedenen Fächern zusammen.

Am Anfang stehen grundlagenorientiert oder industriell engagiert die Meeresbiologen, unter denen sich neuerdings wieder systematische Taxonomen in Zusammenarbeit mit Physiologen besonders hervortun: ohne eine genaue Bestimmung der Arten und ohne Kenntnis ihres ökologischen Umfelds ist eine Wiederfindung im komplexen Lebensraum Meer nicht möglich. Trotz Genom und Genetik, PCR und allen modernen Techniken steht gerade in der Wirkstoffforschung jedweder Richtung die eindeutige Bestimmung der Organismen an erster Stelle. Ein genetischer Fingerabdruck hilft zur Zeit noch wenig, da im marinen Bereich entsprechende Datenbanken sowohl für Makro- als auch für Mikroorganismen weitgehend fehlen. Zudem enthalten marine Makroorganismen, besonders zum Beispiel die Schwämme, bis zu 40 % ihres Gewichtes an den unterschiedlichsten Mikroorganismen als Untermieter. Das Zusammenleben der Organismen ist noch sehr wenig erforscht und der ?genetische Fingerabdruck" ist hier eher die Summation über einen Vielvölkerstaat.

Naturstoffchemiker isolieren aus den positiv getesteten Rohextrakten mariner Organismen diejenigen Substanzen, die in der jeweiligen Indikation positiv auffielen. Analytische Chemiker klären die Struktur der aktiven Verbindung auf mit den modernen Methoden der NMR- und Röntgenspektroskopie und ordnen ihr in Zusammenarbeit mit Toxikologen und Pharmakologen eine Wirkung zu. Durch synthetisch-kombinatorische Chemie wird versucht, die Wirkung und Nebenwirkung der Substanzen zu modulieren.

Die ganze hier beschriebene Palette pharmakologisch oder agrochemisch orientierter Wirkstoffforschung kann nur in der Industrie ablaufen. Dies auch unter dem Gesichtspunkt, dass viele Schritte in der industriellen Entwicklung der Optimierung eines einmal erkannten Prinzips dienen und folglich für anspruchsvolle Diplom- oder Doktorarbeiten im universitären Rahmen kaum geeignet sind.

Andererseits gibt die marine Naturstoffforschung aufgrund des noch relativ wenig erforschten Lebensraumes zukunftsweisende Möglichkeiten in der Grundlagenforschung und eventuell daraus hervorgehend in der industriellen Anwendung. Wie schon oben erwähnt sind die chemische Kommunikation oder auch Umweltstress als evolutionärer Prozesse interessante Themen. Welche Rezeptoren haben die Organismen entwickelt um Informationen über Futter, Feinde, Freunde oder eine langsame Veränderung der Umwelt zu erhalten? Welchen Einfluss hat die Umwelt auf das Entstehen und Verschwinden von Arten, welche Substanzen bilden die Organismen, um mit diesem Stress fertig zu werden und zu überleben, wie ändert sich also ihr Primär- und Sekundärmetabolitenpattern)?

Die marine Biotechnologie ist nicht nur wissenschaftlich stark in der Entwicklung, sie spielt auch ökonomisch eine zunehmend stärkere Rolle. Küstenstaaten und auch nationale Forschungseinrichtungen betrachten den marinen Lebensraum als eine ergiebige Geldquelle und sammeln in staatlichen oder privaten Institutionen marine Makroorganismen und verkaufen sie an die Industrie oder öffentlichen Einrichtungen.

Es ist mittlerweile allgemein unbestritten, daß der marine Lebensraum eine Fülle ganz neuartiger Strukturen und Grundgerüste bereithält. In den letzen Jahren setzte geradezu eine Art Goldrausch ein, viele Wirkstoff-Forscher sehen heute ihr Heil im Meer. Die einen setzen auf marine Pilze, die anderen auf die industrielle Anzucht von marinen Schwämmen zur Produktion von Wirkstoffen, einige suchen in der Tiefsee, andere in den Küstengewässern nach marinen Mikroorganismen. Auch die Nutzung des Genoms oder jetzt eher des Proteoms soll neue Wirkstoffe durch Implementierung der Biosynthesezyklen in leicht kultivierbare Mikroorganismen ergeben oder gar durch eine Art Biokombinatorik zu in der Natur überhaupt nicht vorgesehenen Wirkstoffen führen. Mit ein wenig Phantasie lassen viele dieser in der Grundlagenforschung erworbene Erkenntnisse eine industrielle Anwendung erahnen und bieten hervorragende Forschungs-und Entwicklungsmöglichkeiten für junge Naturwissenschaftler.

Einige Beispiele für Wirkstoffe marinen Ursprungs:

  • Die Scholle Pardachirus marmoratus gibt bei Gefahr oder Verletzung einen milchigen Sekret ab, der jeden Haifisch blitzschnell in die Flucht schlägt.

  • Zwischen der Seeanemone Radianthus kuekenthali und dem in ihren Tentakeln lebenden Anemonenfisch hat sich eine chemische Kommunikation aufgebaut: die Seeanemone erkennt ?ihren" hauseigenen Fisch an einem ganz spezifischen Cocktail niedermolekularer Substanzen, die der Fisch über die Haut ausscheidet. Sie verspeist ihn deshalb nicht und gewährt ihm Schutz gegen Feinde in Gegenleistung zu dem Futter, das der Fisch in die Gemeinschaft einbringt.

  • Die Schnecke Conus textile produziert unter anderem ein Toxin, das sogenannte King-Kong-Peptid, welches an Krabben appliziert diese zu männlichen Drohgebärden selbst gegenüber sehr viel größeren Feinden veranlasst. Diese Peptide und weitere Proteine sind nun in der industriellen Wirkstofforschung als Mittel, die auf das Zentralnervensystem einwirken, von größtem Interesse.

  • Fluoreszierende oder gar leuchtende Proteine, die heute aus der Molekularbiologie nicht mehr wegzudenken sind, wurden entwickelt aus dem wissenschaftlichen Ehrgeiz, das Phänomen leuchtender Meeresorganismen wie der Qualle Aequorea aequorea oder des Dinoflagellaten Noctiluca scintillans zu verstehen.

  • Die Beobachtung, daß manche Makroorganismen wie Schwämme, Bryozoen oder Seescheiden nicht überwachsen werden, führte zur Entdeckung von antibakteriellen und tumorstatisch wirksamen Substanzen.

Die industrielle Wirkstoffentwicklung ist immer noch sehr kostenintensiv, langwierig und vor allem nur im Zusammenwirken vieler naturwissenschaftlicher Einzel-Disziplinen möglich:

Bereitstellung von Testmaterial aus natürlichen Quellen z. B. dem Meer.

a. Screening oder Testung der Rohstoffextrakte aus den Organismen, die sich aus einer Vielzahl von Substanzen zusammensetzen unter einer bestimmten pharmakologischen oder agrochemischen Vorgabe (Indikation). > Erzeugung positiver und falsch-positiver Hits. Erneute Testung. Hitsb. Isolierung und Strukturaufklärung der aktiven Substanz, dem Hit.c.Ermittlung der Toxizität und der Nebenwirkungen; Erste Studien an Tiermodellen (Nager und Nichtnager), die im positiven Fall zur Leitstruktur führend. Optimierung der pharmakologischen Wirkung der Leitstruktur durch chemische Veränderung der Molekülstruktur. Ermittlung von Struktur-Wirkstoff und Wirkstoff-Rezeptor Beziehungen durch moderne Verfahren der NMR- und Röntgen-Spektroskopie.e.Vertiefte Toxikologie und Pharmakologie, die im positiven Fall von der Leitstruktur zum Wirkstoff führt.f.Testung des Wirkstoffs in den klinischen Phasen I, II und IIIg. Zulassung, klinisch Phase IV, Anwendungsbeobachtungenh.(meist parallel) Aufbau und Start der Produktion und Vermarktung.